DOCTOR  GREGORIO MIGUEL LLORENTE

NACIDO EN MADRID ( ESPAÑA ) EL AÑO 1930, CURSO LOS ESTUDIOS DE

LA ENSEÑANZA SECUNDARIA, EN EL INSTITUTO CARDENAL CISNEROS

DE LA CAPITAL DE ESPAÑA, PASANDO DESPUES A LA FACULTAD

CORRESPONDIENTE DE LA UNIVERSIDAD MADRILEÑA, DONDE LLEVO A CABO, LOS DE MEDICINA, CON ESPECIAL INTERES, HACIA LA FISIOLOGIA

GENERAL Y MEDICINA INTERNA.

ALUMNO INTERNO ADEPTO A LA ESCUELA DEL EMINENTE PROFESOR

DON CARLOS JIMENEZ DIAZ.

TERMINA LA LICENCIATURA EN EL AÑO 1953 EN DICHA UNIVERSIDAD

Y OBTIENE LA REVALIDA Y EL DOCTORADO CORRESPONDIENTE,

EN EL AÑO 1955 PUBLICA EL LIBRO “ FICHERO CLINICO-TERAPEUTICO “

ALTERNA LA PRACTICA DE VER ENFERMOS CON LA INVESTIGACION

EN BIOQUIMICA, DE PREFERENCIA DINAMICA DE LAS ENFERMEDADES

TIENE PUBLICADOS NUMEROSOS TRABAJOS EN REVISTAS PROFESIONALES MEDICAS

INVESTIGA EN LAS ALTERACIONES DE LA REGULACION EN LOS

METABOLISMOS CELULARES EN RELACION CON LA PATOGENIA DE

ENFERMEDADES NEOPLASICAS Y DEGENERATIVAS.

            REGULOMA DE LOS SERES VIVOS

El reguloma es el estudio de cada uno y conjunto de pasos quimicos que regulan los procesos bioquimicos de los seres vivos. Las reacciones bioquímicas tienen como caracteristica que necesitan de enzimas (proteinas) que actuen como catalizadores :1- oxidoreductasas(1-14); 2-transferasas (2-8); 3- hidrolasas (3-9); 4- liasas (4-5); 5- isomerasas (5-5); 6- ligasas(6-4). Los enzimas se activan o inhiben (reguloma), por elementos que pueden proceder del exterior celular como iones ( Na+, k+, Mg++, Ca++, etc.); temperatura; presion; Ph; subtratos de entrada: monosacáridos ( hexosas) y aminoácidos (20). La evolucion bioquímica da lugar al ciclo celular y a una regulación interna por concentración de subtrato de cadena metabolica, por producto final o por subtrato intermetabolismos. Las celulas se van relacionando y organizando formando estucturas cada vez mas complejas ( tejidos, organos, sistemas y finalmente seres vivos) creandose nuevas regulaciones en cada paso como es la que se da por los productos finales de los veinte metabolismos ( ver en este blog específicamente cada metabolismo), sobre la expresión del genoma a traves de la transcripcion del ADN, para activar o inhibir en cada momento determinado la formacion de ARN-mensajeros y con ello proteinas que van a dar nuevas estructuras y reguladores  (reguloma) y a traves del ciclo celular ( mitosis- diferenciación) se forma un circulo de reacciones bioquímicas que constituyen seres vivos.

REGULOMA DEL CICLO CELULAR (  fases G1-S-G2-MITOSIS)

Los elementos reguladores del ciclo celular son los productos de entrada para los receptores y transportadores de la membrana externa celular, que la rodean procedentes del medio externo en la celula primaria o madre ( fase de morula en el embrión), y según se evoluciona son los productos internos formados por los metabolismos, los que actuan de reguladores, creandose asi un reguloma entre unos y otros dando lugar a la diferenciación y division celular. En el conjunto del complejo biomolecular de proteinas, glucidos, lipidos, nucleotidos, acidos nucleicos ( ARN, ADN ), iones, H2O, vitaminas, que constituye la union del espermatozoide con el ovulo dando lugar a la formación de la primera celula embrionaria ( fase de morula) y que va a seguir creandose nuevas celulas a traves de los metabolismos que constituyen el ciclo celular. Los productos de entrada del medio exterior para los receptores y transportadores de la membrana  celular en las celulas en la fase embrionaria de morula son la glucosa, los aminoácidos , los iones (Na+, k+, Mg++, Ca++, PO2--, O2--), vitaminas, H2O; estos elementos actuan de reguladores de los metabolismos a traves de los enzimas constitutivos de las cuatro fases del ciclo celular; según se van formando nuevas celulas en el embrión ( blastomero y etapas sucesivas) entran en accion los productos de entrada internos como reguladores, formados por los metabolismos, como son proteinas especificas, hormonas, nuleotidos de alta energia tipo ATP, o movilizadores de hidrogeno, tipo DPN y TPN . En el ciclo celular en fase de morula las estructuras de membrana formada por la hexoquinasa, la glucoquinasa, la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasay la isomerasa, son basicas en la regulación interna de los metabolismos de pentosas , bases, glucolisis anaerobica y aerobica, metabolismo lipidito ( ver los 20 metabolismos celulares en este blogg y sus regulaciones). Las fases G2 y MITOSICA por los nucleotidos de alta energia tipo ATP-ADP-AMP-ciclico que movilizan fosforo y activan o inhiben fosfo-quinasas que juntocon los nucleotidos tipo DPN-TPN, que intervienen en el transporte de hidrogeno, intervienen y regulan la transcripcion en el metabolismo del ARN-ADN, inhibiendo o activando enzimas que metilan, hidroxilan, y acetilan radicales de las proteinas histonicas de la cromatina y con elloel metabolismo del ADN-ARN y la formación de proteinas tipo ciclinas que intervienen en el proceso de division celular o en el metabolismo de formación de ARN que actue de regulador para la transcipcion de la formación de ADN, o de proteinas que intervienen en los metabolismos de bases y desoxiribosa. El metabolismo aerobico de la glucosa es el regulador en la fase MITOSICA del ciclo a traves de la formación de nucleotidos tipo ATP-ADP-AMP-ciclico por medio de las deshidrogenaciones por DPN-TPN y oxigeno en las mitocondrias

                             MOLECULAS TOXICAS

La bioquímica es una ciencia basica que estudia la composición fisico-quimica de los seres vivos y que junto con otras ciencias como la quimica ambiental y alimentaria, la microbiologia, virologia, micologia, y farmacología, principalmente, tienen por mision el hacer que en un periodo de tiempo muy corto la vida media de los seres humanos sea de cien años.

En la etiologia desconocida de las multiples enfermedades que padecen los seres vivos, tenemos los nucleotidos toxicos tipo NaM y 551CS que pueden emparejarse en la doble helice de ADN y alterar su fisiologia bioquímica creando enfermedad; se esta estudiando la formación de estas moléculas por microbios que colonizan nuestro organismo. Los aminoácidos de tipo dextrogiro, pueden constituir moléculas toxicas, que al integrarse en la formación de proteinas  ( enzimas) modificandolas en su funcion bioquímica, asi se inactivan proteasas necesarias para el fisiologismo de determinados tejidos, produciendose enfermedades ( esta etiologia se esta investigando en enfermedades como el alzheimer ); estos tipo de aminoácidos dextrogiros se forman en cantidad principalmente por los tres trillones de microorganismos que colonizan nuestro organismo. La etiologia de enfermedades neuro y miodegenerativas; alzheimer; parkinson; arteriosclerosis; diabetes esencial; vasculitis; infartos; etc. esta en la formación de moléculas toxicas formadas en el ambiente que nos rodea o en nuestro organismo por los microorganismo que nos colonizan o por nuestro metabolismo bioquimico alterado; los sistemas fisiologicos defensivos ( sistema inmunitario ) pueden convertirse en ofensivos: citoquinas, anticuerpos, moléculas formadas por macrofagos y leucocitos, asi como las formadas por las membranas celulares lesionadas por toxicos externos ambientales pueden convertirse en moléculas toxicas

REGULOMA DE LOS COMPLEJOS DE TRANSCRIPCION DEL ADN ( OPERON), DEL ADAPTON Y DEL REPLICON

El adapton esta formado por una secuencia de bases del ADN, los llamados exones que se encargan de formar ARN y proteinas ( diferenciación) a partir del ADN .El replicon esta constituido por una secuencia de bases del ADN los llamados intrones que se encargan de formar ADN de la molécula de ADN operativa ( division). Los complejos de transcripcion del ADN ( operon), formados por proteinas ( histonas) que empaquetan a la helice de ADN , se activan o inhiben por reacciones de acetilacion, fosforilizacion, metilacion o hidroxilacion de aminoácidos componentes de las histonas, producidaspor los enzimas especificos de cada paso en las cadenas de los distintos metabolismos celulares ( verlos en las distintas entradas de este blogg); el substrato de cada reaccion metabolica, actua de inhibidor en el operon que la produce y de activador en la formación del enzima de la que sigue en la cadena metabolica; los substratos finales de cada metabolismo constituyen los activadores o inhibidores en los complejos de transcripcion del ADN en adaptones o replicones ( ciclo celular).

 REGULOMA EN MEMBRANA CELULAR EXTERNA, CITOPLASMA Y NUCLEO

El ATP y GTP actuan de reguladores en membrana celular externa, estos dos nucleotidos ademas de tener salidas metabolicas por el ( M-5 y M-6, ver estos metabolismos en este blogg ), pueden transformarse, el ATP por la accion del enzima adenilato-ciclasa en AMP-ciclico que actua de transmisor activando una cadena de quinasas citoplasmaticas que van a terminar influyendo en el proceso de transcripcion del ADN a REPLICON  o ADAPTON es decir producirse ADN o ARN ( ver mas abajo en esta entrada). Entre las quinasa que se activan en la cadena citoplasmatica se encuentra la proteincinasa A, que inhibe factores en el proceso de transcripcion del ADN que intervienen en la fase de mitosis. El GTP por la accion de la guanilato-ciclasa pasa a GMP-ciclico que actua en la transcripcion genica inhibiendo la proteincinasa A activando el proceso mitosico; una fosfodiesterasa mas K+ y Mg ++ transforma en 5-fosfato de adenosina y 5-fosfato de guanina al ATP-ciclico y GTP- ciclico respectivamente; el Ca++ inhibe la fosfodiesterasa del ATP; la glucosa baja los niveles de AMP-ciclico intracelular. El REPLICON es una serie de secuencia de bases ( nucleotidos A-T-C-G ) del ADN que se transcriben en otra molécula de ADN (duplicación ); el complejo de transcripcion llamado operon esta formado por proteinas de tipo de las histonas que se encuentran unidas a los desoxiribosidos de la helice que forma el ADN por enlaces hidroxilicos que se activan o inhiben por enzimas citoplasmaticos que pueden acetilar, metilar, fosforilar o hidroxilar preferentemente los aminoácidos serina o tirosina de las histonas y con ello el complejo transcripcional del ADN  se active ( acetilaciones e hidroxilaciones ) o se inhiba ( metilaciones o fosforilizaciones). El AMP-ciclico mas la CAP-proteina y la alcalinizacion inhiben el complejo transcripcional del replicon, el GMP-ciclico lo activa. El ADAPTON es una secuencia de bases del ADN ( A-T-C-G )  que se unen al complejo transcripcional  por una hidroxilacio de la ribosa y se transcribe una molécula de ARN ( A-U-C-G) y a su traves la formación de proteinas ( diferenciación). El Ph intracelular regula la duplicación del ADN por aumento de la concentración de H+ y PO3H2 , el sistema mitocondrial  tiene una gran importancia en esta regulación. La presion osmótica actua de regulador en la formación de ARN por medio de la concentración de K+. El Ca++ y Mg++ regulan la contracion y elongacion de las proteinas fibrilares o globulares. La temperatura aumenta la fluidez del colesterol y algunas proteinas  estructurales de membranas celulares. El Na + el Cl – y el CO3H2 regulan las concentraciones o potenciales electroquimicos de otros iones como el K+  o el Ca++ entre un lado y otro de membranas celulares. El RNA-ribosomal (subunidad 30 ) inhibe su síntesis por retroinhibicion al unirse al RNA-antisentido. El RNA-mensajero inhibe la síntesis del RNA-soluble ( 45s ). Los aminoácidos esenciales : treonina, metionina, lisina, valina, isoleucina, histidina, triptofano, fenilalanina y leucina, actuan de reguladores en la formación de las proteinas por los ARN, asi como en multiples reacciones bioquímicas

                         REGULOMA DEL CICLO CELULAR

El ciclo celular ( fases G1-S-G2-M ), esta constituido por una serie de reacciones bioquímicas ( metabolismos), por las cuales la celula se diferencia ( crece) y se duplica ( divide); los elementos primarios son la glucosa, los aminoácidos, los iones, el agua y el oxigeno, a partir de ellos se forma todo el conjunto de reacciones bioquímicas que forman las cuatro fases del ciclo celular. Las reacciones bioquímicas que forman los 20 metabolismos ( ver en este blogg las entradas correspondientes a cada uno de los metabolismos) que se encuentran presentes en la cuatro fases del ciclo celular y las regulaciones de ellos y entre ellos es lo que costituye el reguloma.

La inhibición de un enzima en una cadena metabolica supone la disminución del producto final de la misma o la producion del mismo por otra via metabolica y la activacion lo continua. Toda inhibición produce una activacion de las reacciones anteriores en la cadena metabolica y viceversa.

En el metabolismo de la glucosa de entrada ( M-1) en la reaccion numero 1 ( r-1), la hexoquinasa es inhibida por la glucosa-6-fosfato, la acetil-CoA  y el fosfo-enol-piruvato. En la reaccion ( r-2) ( M-1, M-4 ) La glucosa- 6- fosfato deshidrogenasa es activada por la acetil-CoA , el oxigeno, el malonil-CoA y el NADPH. En la ( r-3 ) la fosfo- fructo-quinasa es activada por el ADP y AMP y inhibida por el ATP, citrato, NADH, y acidos grasos. En la ( r-9 ) la piruvato –quinasa, es inhibida por el ATP, NADH y alanina y activada por la glucosa-6-P y la fructosa-1-6-difosfato.

En el metabolismo aminoácido ( M-2 ) la glicina y la serina se regulan por el FH ( tetrahidrofolato)a traves del FH2 y FH4 actuando sobre el metabolismo de bases oxidadas ( M-5 ) en la formación de AMP y GMP. En el metabolismo de formación  de 5-fosfo-alfa-d-ribosa-1-pirofosfato ( M-4), La ribosa—fosfato-piro-quinasa es inhibida por el GDP, ADP ,UTP y CTP.  La amido-fosfo-ribosil-transferasa ( r-32) formación de bases oxidadas ( M-5) es inhibida por ADP. AMP, ATP,GMD,GMP y GTP, la formación del desoxi-CDP a d-CTP a partir del UMP y la del d-UDP a d-UMP a partir del UDP es activada por el ATP; la formación del d-ADP y d-ATP a partir del ADP y del d,GDP y d-GTP  a partir del GDP es estimulada por el d-GTP y el d-TTP; el d-ATP actua como inhibidor de la formación de todos los otros desoxiribonucleotidos. El ATP estimula la producion de a.guanilico y el GTP la de a. adenilico; la síntesis de  de GMP es estimulada por el AMP el cual inhibe su propia síntesis y la conversión del a. inosinico en adenil-succinico; el GMP inhibe su síntesis y la transformación del a. inosinico en xantilico ( ver M-5,M-6, M-8 y M-9) para conocer estas reacciones.

La citrato-sintasa ( r-13, ciclo de krebs ) es inhibidapor la succinil-CoA, ATP, NADH y acidos graso-CoA. La acil-CoA-sintetasa es activada por ATP.

El oxigeno a traves del sistema mitocondrial  regula la formación de ATP y de deshidrogenasas tipo DPN-DPNH, TPN-TPNH  y con ello todas las reacciones que necesitan estas substancias.